Давыдов В.Б,
Саймон Р. Платт, DVM, BVM&S, MRCVS, DACVIM (неврология), DECVN
Отличительным признаком воспаления ЦНС является инфильтрация лейкоцитов периферической крови в нейропаренхиму и ее оболочки, что приводит к различным видам энцефалита и/или менингита, а иногда связано с нарушением целостности сосудов, что приводит к отеку. Этиологии воспалительных заболеваний ЦНС очень разнообразны. Упрощенно их можно разделить на инфекционные и неинфекционные, причем последние потенциально связаны с дисфункцией иммунной системы и составляют около 80% случаев. Инфекционные причины могут быть вирусными, протозойными, бактериальными, риккетсиозными или грибковыми.
Гранулематозный менингоэнцефаломиелит (Гранулематозный менингоэнцефалит)
Гранулематозный менингоэнцефаломиелит (далее ГМЭ) — спорадическое, идиопатическое, воспалительное заболевание ЦНС собак. Это заболевание, по-видимому, распространено по всему миру, с недавними сообщениями, поступающими из США, Австралии, Новой Зеландии и Европы. Причина ГМЭ неизвестна.
Большинство случаев ГМЭ встречается у собак мелких пород и, как правило, у терьеров, декоративных пород и пуделей, хотя и подвержена любая порода собак. Большинство подтвержденных случаев приходится на собак молодого и среднего возраста, средний возраст которых составляет около 5 лет (от б месяцев до 12 лет). ГМЭ встречается у обоих полов; однако, по-видимому, более высокая распространенность среди сук. Сообщалось об отсутствии очевидной корреляции между клиническими признаками и течением заболевания. Клинические признаки, как правило, отражают несколько (т.е. мультифокальных) синдромов, например, синдромы поражения головного мозга, ствола головного мозга и спинного мозга, в результате рассеянного в разных участках ЦНС поражений. Тем не менее, локальные очаговые признаки отмечались в 50% случаев. Общие признаки патологии могут включать: нарушение координации, атаксию и падения, гиперестезию шейного отдела, наклон головы, нистагм, паралич лицевого и/или тройничного нерва, манежные движения (хождение по кругу, по периметру комнаты), нарушение зрения, судороги, депрессию и приступы тремора. Иногда клинические неврологические признаки сопровождаются лихорадкой, нейтрофилией в периферической крови и избытком несегментированных нейтрофилов. Редко регистрируемая зрительная форма или глазная форма ГМЭ, по-видимому, связана с поражениями, локализованными в зрительных нервах и хиазме зрительного нерва, что приводит к ухудшению зрения и аномальным зрачковым рефлексам.
Предварительный диагноз ГМЭ может быть поставлен на основании внешних проявлениях болезни, клинического течения заболевания и клинических признаков. Гематологические исследования, биохимический анализ сыворотки крови и мочи обычно в норме, а электроэнцефалографические записи часто неспецифичны. В редких случаях с помощью миелографии у собак может быть обнаружен дефект интратекального наполнения, возможно, из-за очагового отека спинного мозга или субарахноидальной гранулемы. Наиболее полезным диагностическим пособием является анализ спинномозговой жидкости. У большинства собак ликвор является аномальным с легким или выраженным плеоцитозом, варьирующимся от 50 до 900 лейкоцитов/мкл. Клетки преимущественно мононуклеарные, включая лимфоциты (60 — 90%), моноциты (10 — 20%) и различное количество крупных анапластических мононуклеарных клеток с обильной «кружевной» цитоплазмой. В то время как нейтрофилы обычно составляют от 1 до 20% от всех типов клеток, в редких случаях они могут быть преобладать.
Иногда белок повышен без плеоцитоза. В одном ретроспективном исследовании собак с ГМЭ спинномозговая жидкость из поясничного отдела содержала меньше клеток и меньше белка, чем спинномозговая жидкость, полученная в результате цистернальной пункции. Белок ликвора и количество клеток не обязательно зависят от степени поражения менингеальных оболочек или степени некроза в гранулематозных поражениях. Комбинация результатов ликвора и МРТ также может быть полезной, причем последняя характеризуется изоинтенсивными поражениями на Т1-взвешенных изображениях. Пиальный/дуральный менингеальный отек может быть обнаружен с помощью МРТ. Несмотря на то, что биопсия головного мозга проводится нечасто, она может быть очень полезным диагностическим тестом у животных с очаговыми поражениями.
Прогноз на стойкое выздоровление предопределен. Некоторые собаки умирают от аспирационной пневмонии на фоне мегаэзофагуса. Самые короткие сроки выживания, колеблются от нескольких дней до недель, и встречаются при диссеминированной и глазной формах. Более длительные сроки выживания от 3 до б месяцев и более указывают на очаговое поражение. В одном ретроспективном исследовании 42 собак с ГМЭ выживаемость для собак с очаговым и диссеминированным заболеванием составила 114 и 14 дней соответственно, а у собак с очаговыми признаками переднего мозга (например, судорогами) время выживания значительно дольше (>395 дней), чем у собак с очаговыми признаками в других областях ЦНС (59 дней). Длительная терапия, как правило, не дает удовлетворительные результаты, хотя временная ремиссия симптомов часто достигается при приеме кортикостероидов, таких как преднизолон, от 1 до 2 мг/кг/сут первоначально в течение нескольких дней, затем снижая дозировку до 0,25 – 0,5 мг, с приемом через день.
Большинству собак требуется продолжительная терапия, чтобы предотвратить повторение симптомов. Улучшение может длиться несколько дней, недель или месяцев, хотя большинство из них в конечном итоге погибают от болезни. Частично временное улучшение может быть связано со снижением функции тучных клеток у собак, получающих глюкокортикоидные препараты. Прекращение терапии глюкокортикоидами неизменно связано с быстрым и резким клиническим ухудшением. Результаты недавнего ретроспективного исследования показали, что лучевая терапия (например, суммарные дозы от 40 до 49,5 Гр, разделенные на фракции от 2,4 до 4,0 Гр) может быть эффективным лечением собак с ГМЭ, особенно у собак с клиническими признаками, указывающими на очаговое поражение. Многообещающие клинические результаты после применения цитозина арабинозида (в дозе 50 мг/м2, SQ, bid х 2 дня, каждые 3 недели) позволяют предположить, что этот мощный противовоспалительный препарат может быть эффективной единственной терапией для долгосрочного лечения ГМЭ у собак. Другие варианты иммуносупрессивной терапии включают микофенолат, лефлуномид, циклоспорин, циклофосфамид и азатиоприн.
Стероид-чувствительный менингит-артериит
Тяжелая форма стероидно-зависимого менингита-артериита (далее SRMA) была зарегистрирована у биглей, бернских зенненхундов, боксеров, немецких короткошерстных пойнтеров и спорадически у других пород. Это заболевание распространено во всем мире и представляет собой одно из наиболее важных воспалительных заболеваний ЦНС собак. У биглей это состояние было названо «болевым синдромом бигля», некротизирующим васкулитом, полиартериитом, панартериитом, синдромом ювенильного полиартериита и первичным периартериитом. У других пород это состояние ранее проявляется под терминами некротизирующий васкулит, кортикостероид-чувствительный менингит, асептический гнойный менингит и кортикостероид-чувствительный менингомиелит. Такое обилие терминологии отражает не только недостаток знаний об этом заболевании, но и выделяет важные клинические признаки, такие как боль, улучшение после приема кортикостероидов и гистологическое поражение мозговых оболочек и кровеносных сосудов. Чаще всего это молодые собаки в возрасте от 8 до 18 месяцев, хотя возрастной диапазон может варьироваться от 4 месяцев до 7 лет.
Клиническое течение, как правило, острое с рецидивами. Более затяжная форма заболевания может наблюдаться после рецидивов и неадекватного лечения. Признаки включают: рецидивирующую лихорадку, гиперестезию, ригидность шейного отдела позвоночника и анорексию. Может наблюдаться ползучая походка, выгибание спины с опущенной головой, согнутая осанка. У некоторых собак с затяжным заболеванием могут проявляться клинические признаки поражения паренхимы, такие как атаксия, парез, тетрапарез или параплегия. В гематологических исследованиях часто выявляют периферическую нейтрофилию с левым смещением, повышенную скорость оседания эритроцитов, а в некоторых случаях и повышенную фракцию А-2-глобулина. Исследования ликвора указывают на повышенный белковый и нейтрофильный плеоцитоз.
Причина SRMA остается неизвестной. На сегодняшний день не было выявлено ни одного бактериального или вирусного инфекционного агента, хотя у некоторых собак были обнаружены активированные Т-клетки, указывающие на то, что эти клетки имели контакт с каким-то неидентифицированным антигеном.
Прогноз благоприятный, особенно у собак с острым заболеванием, которые своевременно лечатся иммуносупрессивными дозами кортикостероидов. Собаки, не получающие лечения, как правило, имеют ремиттирующее и рецидивирующее течение. Рекомендуется длительная терапия (например, не менее б месяцев), особенно собакам, у которых был рецидив: преднизолон в дозе 4 мг/кг/сут, перорально или внутривенно. Через 2 дня дозу снижают до 2 мг/кг в сутки в течение 1-2 недель, а затем до 1 мг/кг в сутки. Собаки проходят повторное обследование, включая анализ спинномозговой жидкости и гематологию, каждые 4-6 недель. Когда признаки и ликвор в норме, дозу можно уменьшить до половины от предыдущей дозы до тех пор, пока не будет достигнута дозировка 0,5 мг/кг каждые 48-72 часа. Лечение прекращают через б месяцев после клинического обследования, ликвора и анализов крови в норме. В рефрактерных случаях другие иммуносупрессивные препараты, такие как азатиоприн (в дозе 1,5 мг/кг перорально каждые 48 часов), могут использоваться в комбинации со стероидами (например, чередуя каждый препарат через день).
Антибиотики малоэффективны. Недавно были опубликованы результаты долгосрочного протокола лечения (до 20 месяцев) с участием 10 собак с SRMA. У восьми из 10 собак не было клинических признаков в течение 29 месяцев после прекращения лечения. Длительное лечение глюкокортикостероидами приводило только к легким клиническим побочным эффектам, таким как полиурия/полидипсия, полифагия и увеличение массы тела, которые были обратимы после прекращения терапии. Отмечено, что повышенные уровни IgA в сыворотке крови и ликворе не снижались до нормальных значений на фоне лечения преднизолоном и все же были незначительно повышены после прекращения терапии. Мониторинг количества клеток ликвора у собак с этим заболеванием был чувствительным показателем успешности лечения. Кроме того, пожилые собаки с высоким уровнем IgA в ликворе и частыми рецидивами, по-видимому, нуждались в более длительной терапии и имели менее благоприятный долгосрочный прогноз.
Обратите внимание, что акиты, бернские зенненхунды и другие породы с иммуноопосредованным полиартритом могут проявлять те же клинические признаки, что и животные с SRMA, и иметь сопутствующий менингит.
Бактериальный энцефалит / Менингит
Бактериальный менингит является редко регистрируемым заболеванием у собак и кошек. Могут быть поражены животные любого возраста, хотя большинство пораженных собак являются взрослыми, средний возраст которых составляет около 5 лет. Бактериальные инфекции ЦНС чаще всего возникают путем гематогенного распространения из отдаленных очагов в организме (например, абсцесса легкого или селезенки, вегетативного эндокардита, плеврита и инфекций мочевыводящих путей), путем прямого распространения из носовых пазух, ушей и глаз, в результате травмы (например, раны от укуса), распространения менингеальных оболочек с проникновением по нервным корешкам или от загрязненных хирургических инструментов (например, спинномозговая игла). Микроорганизмы обычно распространяются через ликворные пути и вызывают цереброспинальный менингит, часто связанный с образованием микроабсцессов головного и спинного мозга. От собак с бактериальным менингитом было получено множество микроорганизмов, включая Pasteurella sp (например, Р multocida), Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus albus, Actinomyces sp, Nocardia sp, Escherichia coli, Streptococcus sp (например, S. pneumoniae) и Klebsiella sp.
Независимо от этиологического агента, бактериальный менингит обычно имеет острое начало и, как правило, характеризуется группой клинических признаков, которые включают гиперестезию, лихорадку, боль в шейном отделе позвоночника и часто его ригидность. Кроме того, могут наблюдаться рвота, брадикардия, анорексия, эпизодический дефицит черепно-мозговых нервов и судороги. Судороги могут быть вызваны высокой температурой, гипогликемией, отеком мозга или воспалением, в то время как рвота может быть результатом повышения внутричерепного давления или прямого воздействия на рвотный центр. У некоторых животных могут развиваться клинические признаки, указывающие на поражение паренхимы головного мозга. Клинический диагноз бактериального менингита подтверждается обнаружением высокоплеоцитарной спинномозговой жидкости (от 500 до 1000+ лейкоцитов/мкл) с высокой долей нейтрофильных клеток. Содержание белка в ликворе, как правило, также повышено (от 100 до 1000+ мг/дл). Характерны низкие значения глюкозы в спинномозговой жидкости по сравнению со значениями глюкозы в плазме.
Микроорганизмы могут быть обнаружены при цитологии ликвора. В образцах крови может присутствовать нейтрофилия, и могут быть признаки шока, гипотензии и диссеминированного внутрисосудистого свертывания. В некоторых случаях сообщалось о тромбоцитопении, аномальных печеночных ферментах, электролитном дисбалансе, аномальном анионном промежутке и уремии. Электроэнцефалографические следы могут демонстрировать высоковольтную (30 — 70 В), быструю (20 — 35 Гц) или медленную (5 — 10 Гц) волновую активность. Окончательный диагноз ставится по бактериальному посеву ликвора (как аэробному, так и анаэробному). Бактериологическое исследование крови и мочи может инкриминировать патогенный организм, когда посев спинномозговой жидкости отрицательный (что обычно и происходит в нашем опыте). Воспаление мозговых оболочек, вентрикулит и, возможно, отек мозга могут быть обнаружены с помощью МРТ или КТ.
Прогноз является осторожным, так как смерть является обычным явлением, даже если была назначена соответствующая терапия, и часто встречаются рецидивы. Правильное применение антибиотиков, согласно результатам бактериологического исследования, является основой успешной терапии бактериального менингита (энцефаломиелита). Антибиотикотерапия должна продолжаться в течение нескольких недель после исчезновения клинических признаков. Хлорамфеникол (до 50 мг/кг, в/в, в/в или/к, бид), метронидазол (10 — 15 мг/кг, перорально, трехкратно), триметоприм-сульфаниламид (от 30 до 60 мг/кг, перорально, ежедневно; следует отметить, что осложнения могут включать сульфаниламидную мочекаменную болезнь у собак и нефротоксичность у кошек) проникают в ЦНС в терапевтической концентрации.
Ампициллин и пенициллин попадают в ЦНС только при воспалении мозговых оболочек (увеличивается пронициамость ГЭБ). Аминогликозиды и цефалоспорины 1 и 2 поколения, как сообщается, не проникают в ЦНС должным образом, даже при наличии воспаления. Интратекальное введение антибиотиков следует рассматривать только в рефрактерных случаях. Кортикостероиды, как правило, противопоказаны при лечении бактериального менингита. Было высказано предположение, что Staphylococcus sp. следует предполагать, когда возбудитель неизвестен. Рекомендуется ампициллин, 5-10 мг/кг, внутривенно, каждые б часов. Диазепам или другие противосудорожные препараты могут быть использованы при судорогах, если они возникают. Осмотические диуретики могут быть полезны для лечения повышенного внутричерепного давления на фоне отека мозга.
Обратите внимание, что может быть очень трудно дифференцировать бактериальный менингит и стероид-чувствительный менингит-артериит (SRMA). Последний вариант более распространен и, вероятно, должен быть в верхней части списка дифференциалов. Анализ ликвора на повышенные уровни IgA должен быть диагностическим для SRMA.
Микотический менингоэнцефаломиелит
Микотические агенты спорадически вызывают гранулематозный менингоэнцефаломиелит у собак и кошек. Наиболее распространенные микотические инфекции ЦНС вызываются Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum и Coccidioides immitis. Каждый агент имеет определенное географическое распределение в США. Патогенез сходен для бластомикоза, гистоплазмоза и кокцидиоидомикоза. Организм присутствует в почве, продуцируя мицелий и споры, переносимые по воздуху. Кокцидии спор, вероятно, вдыхаются, откладываются в альвеолах, фагоцитируются и превращаются в сферическую паразитарную, дрожжевую форму. Эта форма диссеминирует через лимфатические сосуды, вызывая локальную прикорневую лимфаденопатию, и происходит гематогенный распространение на другие органы. Считается, что судьба инфицированного хозяина зависит от времени и способности выработать клеточный иммунитет к грибковым антигенам. В отличие от других микотических заболеваний, С. neoformans существует только в дрожжевой форме и имеет всемирное распространение.
Эндемичные районы не выявлены. Инфекция, вероятно, передается из окружающей среды, а не от животных.
Инфекция криптококкоза часто возникает у взрослых собак и кошек с иммунодепрессией (например, кошки с вирусом лейкемии кошек или вирусом иммунодефицита кошек или собаки с эрлихиозом), и инфекция может быть ускорена или усугублена глюкокортикоидной терапией. Кошки заражаются этим заболеванием чаще, чем собаки. Естественным путем заражения обычно считаются дыхательные пути с последующей гематогенной и лимфогенной диссеминцией в другие участки тела. Как и бактерии, микотические инфекции также могут достигать головного и спинного мозга путем прямого распространения из соседней инфекции, например, из носовых камер, альвеол и пазух зуба, наружного уха, евстахиевой трубы, среднего/внутреннего уха, каменистой височной кости и базилярной кости.
Иногда сообщалось о пиогранулематозном энцефалите у собак и кошек в связи с бластомикозом. Неврологические заболевания, ассоциированные с гистоплазмозом и кокцидиоидомикозом, встречаются редко или довольно редко, хотя гранулематозный менингит, связанный с С. immitis, был диагностирован при патологоанатомическом исследовании у 4-летнего бордер-колли путем демонстрации эндоспор кокцидиоидов в ткани головного мозга. Есть несколько сообщений об инфекции ЦНС у собак и кошек, связанной с необычными условно-патогенными грибами, такими как феогифомикозы, в которых задействованы агенты почти всегда виды Cladosporidium и обычно С. bantianum . Поражение ЦНС обычно обусловлено локализованным абсцессом головного мозга или множественными крупными гнойно-гранулематозными поражениями головного мозга и мозговых оболочек, иногда с мультифокальными маллакическими очагами, и неизменно приводит к летальному исходу.
Диагностика микотической инфекции основана на демонстрации микроорганизмов в срезах тканей с помощью иммунофлюоресцентных процедур или в материале, взятом из аспиратов или мазков с отпечатков, бактериологическом исследовании и серологическом исследовании. Коммерческий тест на латексную агглютинацию доступен для обнаружения криптококкового капсульного антигена в сыворотке, моче или спинномозговой жидкости. Воспалительные микотические поражения могут быть обнаружены с помощью МРТ.
Прогноз микотической инфекции всегда осторожен, особенно в диссеминированной форме и с поражением ЦНС.
Большинство микроорганизмов чувствительны к лечению амфотерицином В (АМБ), например, в дозировке от 0,1 до 0,5 мг/кг массы тела внутривенно, три раза в неделю, у собак и кошек. Препаратом выбора при криптококкозе по-прежнему являются АМВ и флуцитозин (FCY), хотя токсический эпидермальный некролиз иногда может рассматриваться как побочный эффект. Рекомендуемая дозировка для FCY составляет 120 мг/кг массы тела, разделенная на 4 равные дозы в день. В связи с неспособностью АМБ и FCY проникать через гемато-ЦНС-барьер рекомендуется применять эти препараты в комбинации с другими противогрибковыми средствами, такими как итраконазол (ИТЦ, в дозе 5-10 мг/кг, перорально, bid) или флуконазол (FCY, в дозе 5-15 мг/кг, перорально, bid) животным с заболеванием ЦНС.
Та же рекомендация применима и к другим грибковым заболеваниям с поражением ЦНС, например, итраконазол в дозе 10 мг/кг, перорально, ежедневно рекомендуется для собак с бластомикозом/поражением головного мозга. В недавнем сообщении о криптококкозе у 19 кошек лечение кетоконазолом было неэффективным в случаях поражения ЦНС, хотя кетоконазол и итраконазол (оба в дозе 10 мг/кг, перорально, ежедневно) успешно лечили небольшое количество экспериментально инфицированных кошек, в том числе некоторых с заболеванием ЦНС.
Протозойный знцефалит-энцефаломиелит, вызванный токсоплазмозом, неоспорозом
Токсоплазмоз — инфекционное заболевание, вызываемое протозойным паразитом Toxoplasma gondii и встречающееся в приобретенной и врожденной формах у человека и животных. Кошки являются окончательным хозяином для этого паразита. Токсоплзмоз у собак, приводящий к системной инфекции, обычно поражает большинство органов, в частности, ЦНС. Неврологические признаки, связанные с энцефаломиелитом, вариабельны и могут отражать очаговый или мультифокальный патологический процесс. У собак признаки включают гипервозбудимость, депрессию, тремор с намерением, парез, паралич, наклон головы и судороги.
При диагностике неврологического заболевания аномальные гематологические параметры могут включать нерегенеративную анемию, нейтрофильный лейкоцитоз, лимфоциоз и эозинофилию. Уровни аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови могут быть повышены, особенно у собак с острым некрозом печени и мышц. Результаты ликвора могут быть аномальными, с повышенным содержанием белка и смешанным моноцитарно-полиморфноядерным плеоцитозом. Эозинофильный плеоцитоз выявлен у 2 собак с гранулематозным энцефаломиелитом, обусловленным простейшей инфекцией. Ксантохромия будет присутствовать, если произошло кровоизлияние. Электромиографическое исследование может выявить фибрилляционные потенциалы, положительные острые волны, причудливые высокочастотные потенциалы и миотоноподобные разряды.
Скорость нервной проводимости может быть снижена. Уровень креатинкиназы в сыворотке крови часто повышен. Менингоэнцефалит простейших может быть выявлен с помощью МРТ. Близкое сходство между Т. gondii и N. caninum и тканевыми кистами не позволяет поставить окончательный диагноз с помощью гистопатологии, и клинические синдромы, по-видимому, идентичны. Дифференциация между двумя простейшими организмами может быть проведена с помощью анализов циркулирующих антител, тканевой иммуноцитохимии и ультраструктурных исследований. Сообщалось о проведении чувствительных анализов полимеразной цепной реакции для обнаружения в биологических образцах ДНК как Neospora caninum, так и ДНК Toxoplasma gondii. Мышечная биопсия соответствующих мышц (в соответствии с клиническими признаками) также может обеспечить возможность окончательного посмертного диагноза с использованием вышеупомянутых методов.
Прогноз неблагоприятный, когда наблюдаются признаки спастичности тазовых конечностей и настороженно у любого животного с признаками заболевания ЦНС. В одном исследовании с участием 27 случаев неоспороза выздоровление было менее вероятным в острых случаях с тяжелыми клиническими признаками, а также при задержке лечения. У многих животных при миозитах-полирадикулоневритах наблюдаются сопутствующие поражения в ЦНС. В течение 4-8 недель триметоприм-сульфаниламид (в комбинированной дозе 15-20 мг/кг) и пириметамина (в дозе 1 мг/кг перорально в сутки) успешно лечили животных с энцефаломиелитом и миозитом-полирадикулоневритом, вызванным токсоплазмозом-неоспорозом. Клиндамицин считается препаратом выбора для лечения токсоплазмоза собак и кошек в дозе от 10 до 40 мг/кг/сут, перорально или внутримышечно. Эта доза также может быть использована для лечения собак с неоспорозом. Клиндамицин проникает через гематоэнцефалический барьер, особенно при воспалительных процессах в цнс. Пероральные и парентеральные дозировки одинаковы из-за хорошей всасываемости клиндамицина в кишечнике. Однако пероральный прием клиндамицина может вызвать анорексию, рвоту или диарею у собак и кошек.